Introducción
La inmunoterapia ha transformado el tratamiento de múltiples tumores sólidos y hematológicos en las últimas décadas, logrando mejoras sustanciales en supervivencia y control tumoral en diferentes neoplasias1.
En los tumores del sistema nervioso central (SNC), sin embargo, los avances han sido más limitados. Diversos factores contribuyen a esta situación, entre ellos las particularidades biológicas de las células tumorales, las características del microambiente tumoral cerebral y las barreras anatómicas propias del SNC, como la barrera hematoencefálica. Estos elementos condicionan tanto la penetración de los tratamientos como la interacción entre el sistema inmunitario y el tumor, lo que dificulta el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas eficaces2,3.
Tipos de tumores
Los tumores primarios del SNC constituyen un grupo heterogéneo. Según la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2021 de Tumores del Sistema Nervioso Central, existen más de 100 tipos y subtipos diferentes de tumores primarios del SNC, con más de 40 tipos y subtipos definidos por características moleculares específicas4.
Desde el punto de vista epidemiológico, los tumores malignos más frecuentes son los gliomas difusos, entre los cuales el glioblastoma representa aproximadamente la mitad de los casos. Dada su elevada incidencia y su comportamiento clínico particularmente agresivo, el glioblastoma ha sido el principal foco de investigación en el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas5,6.
Esta revisión se centra fundamentalmente en los tumores gliales, tanto de alto grado (principalmente el glioblastoma) como de bajo grado, así como en algunos otros tumores primarios del SNC en los que se están explorando estrategias inmunoterapéuticas.
Fundamentos de la inmunoterapia
La inmunoterapia en oncología engloba un conjunto de estrategias terapéuticas diseñadas para potenciar o restaurar la capacidad del sistema inmunitario de reconocer y eliminar células tumorales. Estas aproximaciones buscan activar tanto la inmunidad innata como la adaptativa mediante distintos mecanismos7. Se incluyen varios tipos: inhibidores de punto de control, vacunas terapéuticas, terapia celular, anticuerpos monoclonales y virus oncolíticos2.
INHIBIDORES DE PUNTO DE CONTROL
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) son anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas reguladoras negativas del sistema inmunitario, como CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIGIT, TIM-3, VISTA o IDO1. Estas moléculas actúan fisiológicamente como mecanismos de regulación que limitan la activación de los linfocitos T y previenen el desarrollo de autoinmunidad. Sin embargo, muchos tumores explotan estos mecanismos para evadir la respuesta inmunitaria. El bloqueo de estos puntos de control permite restaurar la actividad citotóxica de los linfocitos T frente a las células tumorales8,9.
VACUNAS TERAPÉUTICAS
Las vacunas terapéuticas frente al cáncer consisten en la administración de antígenos tumorales con el objetivo de inducir o potenciar una respuesta inmunitaria específica frente a células tumorales ya presentes en el organismo. A diferencia de las vacunas profilácticas, estas estrategias buscan activar linfocitos T CD4+ y CD8+ capaces de reconocer y eliminar células que expresan antígenos asociados o específicos del tumor, incluidos neoantígenos derivados de mutaciones tumorales10–12.
TERAPIA CELULAR
La terapia celular adoptiva consiste en la administración de células inmunitarias seleccionadas o modificadas para reconocer y destruir células tumorales13. Entre las principales estrategias se incluyen:
- – Células T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T): linfocitos T autólogos modificados genéticamente para expresar un receptor sintético capaz de reconocer antígenos específicos en la superficie de las células tumorales13.
- – Linfocitos infiltrantes de tumor (TIL): células T obtenidas del propio tumor del paciente, expandidas ex vivo y posteriormente reinfundidas14.
- – Células T con receptor de antígeno específico (TCR-T): linfocitos T modificados genéticamente para expresar un receptor de célula T que reconoce péptidos tumorales presentados por moléculas HLA. A diferencia de las terapias CAR-T, los TCR-T permiten reconocer antígenos derivados de proteínas intracelulares15.
Otras estrategias en investigación incluyen células CAR-NK, células T gd modificadas y células natural killer T (NKT)16.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Los anticuerpos monoclonales utilizados en oncología son proteínas diseñadas para reconocer antígenos específicos expresados por células tumorales o por componentes del microambiente tumoral. Su efecto terapéutico puede ser directo, bloqueando señales de proliferación o supervivencia tumoral, o indirecto, activando mecanismos inmunológicos como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) o la fagocitosis mediada por anticuerpos17,18.
Dentro de este grupo destacan los anticuerpos biespecíficos de enlace de células T (BiTEs), moléculas diseñadas con dos dominios de unión: uno dirigido a un antígeno tumoral y otro dirigido a CD3 en los linfocitos T. Esta estructura permite reclutar y activar células T citotóxicas directamente contra las células tumorales19,20.
De este tipo de anticuerpos se hablará en los diferentes apartados cuando se combinen con otras terapias como ICI o CAR-T.
VIRUS ONCOLÍTICOS
Los virus oncolíticos son virus naturales o modificados genéticamente capaces de infectar selectivamente células tumorales y provocar su destrucción. Su efecto antitumoral se basa en dos mecanismos principales: la lisis directa de células tumorales tras la replicación viral y la activación de una respuesta inmunitaria antitumoral secundaria21,22.
Microambiente tumoral
El microambiente tumoral desempeña un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmunitaria frente al cáncer y condiciona en gran medida la eficacia de las estrategias inmunoterapéuticas. Este microambiente está compuesto por células inmunitarias, fibroblastos, células endoteliales, matriz extracelular y múltiples factores solubles. En muchos tumores, incluidos los primarios de SNC, el microambiente tumoral favorece la evasión inmunitaria mediante diferentes mecanismos, como la expansión de poblaciones inmunosupresoras (por ejemplo, células T reguladoras), la expresión de moléculas de punto de control inmunitario como PD-L1 o la alteración metabólica del entorno tumoral23,24.
Por ello, muchas estrategias terapéuticas actuales buscan no solo activar el sistema inmunitario, sino también remodelar el microambiente tumoral para favorecer una respuesta antitumoral eficaz25,26.
A continuación, se revisan las principales estrategias inmunoterapéuticas que se están investigando en los tumores primarios cerebrales.
Inmunoterapia en tumores gliales IDH wild-type
Los tumores del SNC presentan características inmunológicas particulares que dificultan el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas eficaces. La presencia de la barrera hematoencefálica, junto con un microambiente tumoral altamente inmunosupresor y una baja carga mutacional en comparación con otros tumores sólidos, contribuye a que muchos gliomas se comporten como tumores inmunológicamente «fríos». Estas características limitan la infiltración y activación de linfocitos T y favorecen mecanismos de evasión inmunitaria27,28.
El glioblastoma, al ser el tumor primario maligno más frecuente y agresivo del SNC, ha sido el principal foco de investigación en el desarrollo de inmunoterapias dirigidas contra tumores gliales29,30. No obstante, dados los cambios en las clasificaciones por la biología molecular en 2021, hay estudios previos a esta fecha en los que se incluyen pacientes IDH mutados (antiguos glioblastomas IDH mutados que actualmente no se consideran glioblastomas).
Inhibidores de puntos de control inmunitario
La mayoría de los estudios están dirigidos a glioblastoma. Los resultados de los ensayos clínicos han sido hasta ahora modestos, probablemente debido a la baja inmunogenicidad del tumor y a la presencia de múltiples mecanismos de escape inmunitario31.
Un metaanálisis de 2026 que incluyó 12 ensayos de ICI (2.130 pacientes) confirmó que no hubo beneficio significativo en supervivencia global32.
ANTI-PD-1
Tres ensayos clínicos fase III han evaluado el papel del nivolumab en glioblastoma: CheckMate-498, CheckMate-548 y CheckMate-143, sin demostrar beneficio en supervivencia global ni en supervivencia libre de progresión.
En el ensayo CheckMate-498, realizado en pacientes con glioblastoma de nuevo diagnóstico con promotor MGMT no metilado, la combinación de nivolumab y radioterapia no mostró beneficio frente al tratamiento estándar con temozolomida y radioterapia (mediana de supervivencia global de 13,4 frente a 14,9 meses)33.
En el ensayo CheckMate-548, que incluyó pacientes con promotor MGMT metilado, la adición de nivolumab a radioterapia y temozolomida tampoco mejoró la supervivencia global ni la supervivencia libre de progresión (mediana de supervivencia global de 28,9 frente a 32,1 meses y supervivencia libre de progresión de 10,6 frente a 10,3 meses)34.
Por su parte, el ensayo CheckMate-143, realizado en glioblastoma recurrente, comparó nivolumab con bevacizumab y tampoco demostró superioridad del tratamiento inmunoterapéutico (supervivencia global de 9,8 frente a 10,0 meses)35.
El pembrolizumab se ha evaluado tanto en monoterapia como en combinación con bevacizumab en glioblastoma recurrente, mostrando resultados limitados en ensayos fase I y II36–38. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la administración neoadyuvante de inhibidores de PD-1 podría inducir una mayor activación inmunitaria intratumoral que su administración únicamente adyuvante (mediana supervivencia global 13,7 vs. 7,5 meses)39. En estos estudios se observó mayor infiltración de linfocitos T, incremento en la expresión de genes relacionados con interferón-g y mayor diversidad clonal del receptor de células T40.
ANTI-PD-L1
Los anticuerpos dirigidos contra PD-L1, como durvalumab41,42, atezolizumab43 y avelumab44, han mostrado perfiles de seguridad aceptables en estudios tempranos en glioblastoma, pero hasta el momento no han demostrado mejoras consistentes en supervivencia.
Un metaanálisis Cochrane de 2025 que incluyó siete ensayos clínicos aleatorizados (1.953 pacientes) concluyó que los inhibidores anti-PD-1 y PDL 1 probablemente no tienen beneficio en glioblastoma, tanto en enfermedad recurrente como recién diagnosticada45.
ANTI-CTLA-4
El ipilimumab ha sido evaluado en combinación con temozolomida vs. temozolamida sola en un ensayo clínico fase II (estudio Ipi-Glio), sin demostrar beneficio clínico significativo respecto al tratamiento estándar (mediana de supervivencia global de 22,7 frente a 26,4 meses)46.
OTROS ICI
Dada la limitada eficacia de los ICI clásicos, se están evaluando nuevas dianas: LAG-3 (relatlimab/BMS-986016 solo o en combinación con nivolumab), TIM-3 (sabatolimab), TIGIT (domvanalimab con antiPD-1 zimberelimab, NCT04656535) e IDO1 (BMS-986205 combinado con radioterapia y temozolamida, NCT04047706; e indoximod combinado con radioterapia y temozolamida, NCT02052648)47.
COMBINACIONES DE ICI
Publicado en 2025, el ensayo fase II/III NRG Oncology BN007 (ipilimumab + nivolumab vs. temozolomida en glioblastoma recién diagnosticado MGMT no metilado) se cerró prematuramente tras demostrar que la inmunoterapia dual no mejoró la supervivencia libre de progresión comparado con temozolomida, sin proceder a la fase III48.
En el ensayo fase I NRG-BN002 se objetivó seguridad de la combinación de nivolumab + ipilimumab tras la quimiorradioterapia estándar. El ensayo fase II/III BN007 finalmente no demostró beneficio clínico significativo49.
En el estudio fase I Glitipni, la administración intracerebral e intracavitaria de ipilimumab y nivolumab demostró ser factible y segura en pacientes con glioma de alto grado recurrente50,51. Por otro lado, el estudio NEO-GLITIPNI mostró que, aunque la fase neoadyuvante fue segura, la progresión tumoral precoz limitó la aplicabilidad del protocolo, lo que ha llevado a modificar la duración de la fase neoadyuvante (de 4 semanas a 2 semanas)52.
Terapia celular
LINFOCITOS INFILTRANTES DE TUMOR (TIL)
Un primer estudio piloto en 1999 con TIL e Il2 en gliomas de alto grado mostró eficacia limitada53. Actualmente existen varios ensayos clínicos fase I en marcha (NCT05333588 y NCT04943913) que evalúan la seguridad de esta estrategia en pacientes con glioblastoma.
Una aproximación más reciente consiste en el uso de TIL modificados para secretar anticuerpos anti-PD-1 (PD1-TILs), lo que podría potenciar su actividad antitumoral. Los resultados preliminares sugieren una mayor eficacia antitumoral en comparación con los TIL convencionales54.
TERAPIA CAR-T
Las terapias con células CAR-T se han desarrollado frente a diferentes antígenos expresados en glioblastoma.
Uno de los antígenos más estudiados es el IL-13Ra2, que se expresa aproximadamente en el 75% de los glioblastomas55. Los ensayos clínicos realizados han mostrado varios aspectos relevantes: la administración locorregional (intratumoral o intraventricular) parece ser más eficaz que la administración intravenosa, las respuestas observadas suelen ser parciales y transitorias, y la recurrencia tumoral es frecuente. Además, se están desarrollando CAR-T resistentes a corticosteroides, dada la necesidad frecuente de estos fármacos para el control del edema cerebral56–60.
Otro antígeno ampliamente estudiado es EGFRvIII. Sin embargo, los ensayos clínicos realizados hasta el momento no han demostrado un beneficio claro en supervivencia, probablemente debido al escape antigénico y a la pérdida de expresión de EGFRvIII tras el tratamiento61.
Para superar estas limitaciones se están desarrollando CAR-T de segunda generación, como CARv3-TEAM-E, que además secreta una molécula de anticuerpo activador de linfocitos T (TEAM, un anticuerpo biespecífico). La administración intraventricular se mostró segura y la regresión tumoral a nivel radiológico fue notable, sin embargo en dos de los tres pacientes la respuesta antitumoral fue transitoria62.
Vacunas terapéuticas
Hasta el momento no existe ninguna vacuna terapéutica que haya demostrado beneficio clínico robusto en ensayos fase III en glioblastoma. Sin embargo, se han evaluado múltiples estrategias vacunales en ensayos clínicos.
VACUNAS PEPTÍDICAS
Las vacunas peptídicas utilizan péptidos sintéticos que imitan epítopos de antígenos específicos de tumor o asociados al tumor para inducir o potenciar respuestas de linfocitos T. Tras su administración, son procesadas por células presentadoras de antígeno y requieren adyuvantes inmunitarios para generar una activación robusta, dado que no estimulan directamente la inmunidad innata63,64. Entre las vacunas más estudiadas están:
- – Rindopepimut (CDX-110), dirigida contra la mutación EGFRvIII. En ensayos clínicos fase III no demostró beneficio en supervivencia en comparación con el tratamiento estándar65.
- – SurVaxM, dirigida contra survivina. En estudios fase II combinada con temozolomida mostró resultados prometedores, con una supervivencia global de 25,9 meses66. Actualmente se encuentra en evaluación en un ensayo fase IIb67.
- – IMA950, que en combinación con GM-CSF mostró una supervivencia global de aproximadamente 19 meses en ensayo fase I/II en pacientes con astrocitoma de alto grado68 y se encuentra en evaluación en combinación con pembrolizumab en pacientes con glioblastoma recurrente69.
- – HSPPC-96, que en un ensayo fase II mostró una supervivencia global de 9,9 meses70.
Las vacunas personalizadas basadas en neoantígenos representan una estrategia emergente. Se realiza un diseño individual según las mutaciones específicas de cada paciente. Ensayos como GAPVAC71 y NEOVAX72 han demostrado que estas vacunas pueden inducir respuestas inmunitarias específicas y supervivencias prolongadas en algunos pacientes. En un ensayo fase III no mostraron beneficio significativo en glioblastoma recurrente73.
VACUNAS DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
Las vacunas basadas en células dendríticas aprovechan la capacidad de estas células presentadoras de antígeno para activar linfocitos T específicos frente a antígenos tumorales. Se generan a partir de células autólogas del paciente, que se cargan ex vivo con lisado tumoral, péptidos o ARN tumoral y posteriormente se reinfunden74,75.
La vacuna DCVax-L en un ensayo fase III frente a placebo mostró una mediana de supervivencia global de 19,3 meses en pacientes con glioblastoma de nuevo diagnóstico y de 13,2 meses en glioblastoma recurrente en comparación con controles externos. El uso de controles externos y no un grupo control aleatorizado, lo que ha generado debate sobre la magnitud real del beneficio76.
Otras vacunas, como ICT-107, han mostrado mejoras modestas en supervivencia libre de progresión sin impacto en supervivencia global77. Las vacunas CMV-DC han demostrado activación robusta de linfocitos CD8+ específicos78,79.
VACUNAS DE ADN Y ARN
Las vacunas basadas en ADN o ARN utilizan material genético que codifica antígenos tumorales o neoantígenos personalizados, permitiendo que las propias células del paciente expresen el antígeno y desencadenen una respuesta inmunitaria. Disponemos de resultados preliminares de estudios fase I en vacunas de ADN (NCT02718443)47.
Se están estudiando en combinación con otras inmunoterapias, como en el estudio INO-5401 (codifica tres antígenos tumorales: hTERT, WT-1 y PSMA) + INO-9012 (codifica IL2) + cemiplimab (NCT03491683)80.
Respecto a las vacunas ARN, solo se ha realizado en ensayos clínicos en fase I con la vacuna CureVac81 y RNA-LPA (nanopartículas lipídicas con ARN tumoral) que combina ARNm tumoral específico con ARNM codifica pp65 y agregados de partículas lipídicas82 de los que aún no disponemos de resultados.
Vacunas con vectores virales
Las vacunas basadas en vectores virales emplean virus modificados para transportar genes que codifican antígenos tumorales, combinando la inmunogenicidad viral con la expresión de antígenos tumorales83. La vacuna VBI-1901 (citomegalovirus) ha mostrado resultados preliminares prometedores en glioblastoma recurrente, con mediana de supervivencia global de 12.9 meses84,85.
Virus oncolíticos
Entre los virus más estudiados se encuentran los derivados del virus herpes simple tipo 1, como HSV-171686, G20787 y G47D88, que han mostrado perfiles de seguridad favorables en ensayos clínicos. G47D recibió la aprobación condicional y limitada en el tiempo en Japón para tratamiento del glioma maligno recurrente89, lo que representa uno de los primeros ejemplos de aprobación regulatoria de un virus oncolítico para tumores del SNC.
El virus PVSRIPO, un poliovirus/rinovirus quimérico no patogénico administrado por vía intratumoral, ha mostrado en estudios fase I una tasa de supervivencia global del 21% a 24 y 36 meses, significativamente superior al 4% observado en controles históricos a 36 meses. Esta «meseta» de supervivencia a largo plazo, con pacientes vivos más de 70 meses postinfusión, representa uno de los hallazgos más prometedores en viroterapia oncolítica para glioblastoma recurrente90. Se está estudiando en un ensayo fase II (LUMINOS-101, NCT04479241) su combinación con pembrolizumab91.
Entre los adenovirus oncolíticos destaca DNX-2401, que ha demostrado seguridad y señales de beneficio clínico en estudios fase I92. Otros vectores adenovirales, como CRAd-S-pk7, administrados mediante células madre neurales, han mostrado resultados prometedores en ensayos fase I93.
Además, algunos virus pueden modificarse para actuar como vectores de genes terapéuticos, como IL-12, el transgén quimérico Fas o la timidina cinasa del virus herpes simple (HSV-TK). En este contexto, AdV-tk mostró prolongación de la supervivencia (12,9 vs. 8,6 meses) en un ensayo fase III frente al tratamiento estándar94.
A pesar de los importantes avances en el desarrollo de múltiples estrategias inmunoterapéuticas para los gliomas de alto grado, los resultados clínicos obtenidos hasta el momento siguen siendo limitados. La combinación de diferentes modalidades de inmunoterapia, junto con tratamientos estándar y una mejor selección de pacientes basada en biomarcadores moleculares, podría ser clave para mejorar la eficacia de estas estrategias en el futuro.
Inmunoterapia en tumores gliales IDH mutados
Estos tumores presentan características biológicas y moleculares distintas a las de los glioblastomas. Las mutaciones en IDH1/IDH2 producen el oncometabolito D-2-hidroxiglutarato (2-HG), que inhibe la activación del complemento y ejerce efectos directos sobre las células T, disminuyendo su migración, proliferación y producción de citocinas, lo que contribuye a la evasión inmunitaria de estos tumores95–97.
En los estudios generalmente se mezclan pacientes con astrocitomas y oligodendrogliomas de bajo y alto grado, lo que hace difícil extraer resultados particulares de un subtipo específico.
Diversos enfoques inmunoterapéuticos están siendo investigados en este grupo de tumores, aunque la mayoría de los datos disponibles proceden de estudios preclínicos o ensayos clínicos en fases tempranas.
Inhibidores de punto de control
La mutación en IDH se asocia con una expresión reducida de moléculas de puntos de control inmunitario, incluyendo PD-1, CTLA-4, LAG3 e IDO195, lo que puede limitar la eficacia de los ICI98.
Dentro de los gliomas IDH mutados, los astrocitomas parecen mostrar una mayor sensibilidad relativa a los ICI en comparación con los oligodendrogliomas, probablemente debido a la menor expresión de PD-L1 y a un mayor grado de exclusión de linfocitos T en estos últimos99.
Uno de los estudios más relevantes es un ensayo clínico fase II con nivolumab que mostró una eficacia clínica limitada. En él había pacientes con tumores gliales IDH mutados grados 2, 3 y 4; el 45% de los oligodendrogliomas eran de bajo grado (grado 2) y el 32% de los astrocitomas eran de bajo grado. La tasa de respuesta objetiva fue baja (aproximadamente del 9%), con un pequeño número de pacientes que alcanzaron respuestas parciales o completas. No obstante, algunos pacientes presentaron respuestas prolongadas, superiores a 20 meses, uno de ellos tenía un astrocitoma de bajo grado100.
En pacientes fenotipo hipermutados, la respuesta a nivolumab podría ser mayor, aunque los datos disponibles son aún preliminares y será necesario esperar a los resultados completos (ensayo NCT03718767)101.
REVOLUMAB fue el primer ensayo fase II que incluía exclusivamente gliomas IDH-mutantes recurrentes de alto grado. El estudio no alcanzó su objetivo primario de tasa de supervivencia libre de progresión a 24 semanas del 50%, logrando solo 28.2%102.
Terapia celular
Hasta el momento no existen ensayos clínicos específicamente diseñados para evaluar terapias CAR-T en tumores gliales IDH mutados103.
Vacunas terapéuticas
La mayoría de los estudios disponibles se encuentran en fases tempranas de investigación, lo que limita la posibilidad de establecer conclusiones firmes sobre su eficacia clínica104,105.
TUMORES DE BAJO GRADO
En 2015 se publicaron los resultados del primer estudio de vacunación diseñado específicamente para tumores gliales de bajo grado. En este ensayo fase I se emplearon epítopos derivados de antígenos asociados a glioma junto con el adyuvante poliinosínico-policitidílico estabilizado (poly-ICLC). Los pacientes sin tratamiento previo presentaron respuestas inmunitarias de linfocitos T significativamente más intensas frente a la vacuna que aquellos que habían recibido tratamientos previos106.
Más recientemente, en 2022 se realizó un ensayo aleatorizado que evaluó la vacunación neoadyuvante con un lisado derivado de una línea alogénica de células madre de glioblastoma (GBM6-AD) combinado con poly-ICLC en pacientes con gliomas de bajo grado. La vacuna fue bien tolerada y se asoció con activación de clones de linfocitos T CD8+, algunos de los cuales pudieron detectarse posteriormente en el microambiente tumoral107.
En la actualidad se encuentra en fase de reclutamiento un ensayo clínico fase II (NCT02358187) que evalúa una vacuna peptídica basada en antígenos asociados a glioma combinada con toxoide tetánico y poly-ICLC en niños HLA-A2 positivos con gliomas de bajo grado irresecables.
TUMORES DE ALTO GRADO
Un ensayo clínico fase I realizado en pacientes con astrocitomas grado 3 y 4 IDH1(R132H) demostró que una vacuna dirigida contra esta mutación es capaz de inducir respuestas inmunitarias específicas en más del 90% de los pacientes, con un perfil de toxicidad favorable108.
Por último, en un estudio observacional publicado en 2025 se evaluaron vacunas peptídicas personalizadas en 52 pacientes con gliomas IDH1-mutantes (grados 2, 3 y 4) en contexto de nuevo diagnóstico y recurrencia, y se objetivó una inmunogenicidad contra la mutación IDH1 del 89%109.
Virus oncolíticos
No existen estudios específicos en tumores gliales con mutación IDH110.
Linfoma cerebral primario
Los ICI representan una estrategia potencialmente prometedora en el linfoma cerebral primario (PCNSL), en parte debido a las alteraciones frecuentes en el locus 9p24.1, que incluyen amplificación de PD-L1 y PD-L2, así como a la elevada expresión de ligandos de checkpoint en el microambiente tumoral111. En este contexto, estudios iniciales con nivolumab han mostrado respuestas clínicas relevantes en pacientes con enfermedad recurrente o refractaria, aunque en series pequeñas112. Asimismo, combinaciones terapéuticas como ibrutinib más nivolumab han mostrado tasas de respuesta elevadas en ensayos fase II, con respuestas completas en aproximadamente la mitad de los pacientes y supervivencia global de 21 meses113.
La terapia CAR-T anti-CD19 ha emergido como una de las estrategias más prometedoras para pacientes con PCNSL recurrente o refractario. Aunque inicialmente estos pacientes fueron excluidos de los ensayos pivotales por el riesgo de neurotoxicidad, estudios posteriores disponibles muestran una tasa de respuesta completa aproximada del 56% en PCNSL, con perfiles de toxicidad comparables a los observados en linfomas sistémicos114.
En contraste, otras estrategias inmunoterapéuticas han sido poco exploradas en esta enfermedad. Hasta la fecha no existen ensayos clínicos publicados que evalúen virus oncolíticos ni vacunas terapéuticas específicamente en PCNSL3,115.
Meduloblastoma
Múltiples estudios demuestran que los meduloblastomas presentan expresión baja o ausente de PD-1, PD-L1 y CTLA-4, lo que explica parcialmente la falta de respuesta a ICI convencionales116,117. Se han identificado CD24 y CD276 (B7-H3) como dianas alternativas prometedoras116.
Las células CAR-T dirigidas contra HER2, EPHA2 e IL13Ra2 han demostrado eficacia con administración intratecal en modelos preclínicos de meduloblastoma metastásico118.
Virus oncolíticos, vacunas tumorales y células NK están siendo investigados en ensayos clínicos en fases tempranas119,120.
Ependimoma
Actualmente no existe ningún tratamiento de inmunoterapia aprobado para ependimoma. Respecto a la terapia con ICI, solo se han realizado estudios con el algoritmo TIDE (tumor immune dysfunction and exclusion) para conocer datos sobre si pudiera ser útil este tipo de fármacos en el tratamiento de los ependimomas. El algoritmo TIDE es una herramienta computacional desarrollada para predecir qué pacientes responderán a ICI analizando los perfiles de expresión génica del tumor. Una puntuación baja supone una mayor probabilidad de responder a ICI y viceversa121. Con base en estos estudios, se cree que ependimomas supratentoriales con fusión del gen ZFTA con RELA tendrían mejor respuesta a ICI al tener una puntuación TIDE muy baja122. No obstante, son necesarios ensayos clínicos para demostrar estas hipótesis.
Respecto a la terapia CAR-T, tenemos solo datos preclínicos que demostraron efectividad en modelos murinos en los que se administraron CAR-T dirigidas contra EPHA2, HER2 e IL13Ra2118.
Por último se están estudiando estrategias de reprogramación inmunitaria en este perfil de pacientes. El inhibidor multicinasa dasatinib (dirigido contra EPHB2/ABL1) reprogramó el microambiente inmunitario del ependimoma, polarizando macrófagos asociados a tumor hacia fenotipo M1 y aumentando la activación de células T CD8+, logrando regresión completa en el 78% de los animales en modelos preclínicos123.
Conclusiones
La inmunoterapia ha transformado el tratamiento de numerosos tumores sólidos y hematológicos; sin embargo, su impacto en los tumores primarios del SNC ha sido hasta el momento más limitado. Las características biológicas propias de estos tumores, incluyendo su baja inmunogenicidad, la presencia de un microambiente tumoral altamente inmunosupresor y las barreras anatómicas como la barrera hematoencefálica y la denominada barrera sangre-tumor, dificultan la eficacia de muchas estrategias inmunoterapéuticas124,125.
En el glioblastoma, que continúa siendo el tumor primario maligno más frecuente y agresivo del SNC, los ICI no han demostrado beneficios claros en supervivencia en ensayos clínicos fase III. No obstante, algunos enfoques como la administración neoadyuvante de inhibidores de PD-1 o su combinación con radioterapia y otros tratamientos están siendo investigados para intentar superar los mecanismos de resistencia inmunitaria.
Otras estrategias inmunoterapéuticas, como las vacunas terapéuticas, la terapia celular (sobre todo CAR-T) y los virus oncolíticos, han mostrado señales prometedoras en estudios tempranos, aunque la evidencia clínica definitiva sigue siendo limitada47.
En los tumores gliales con mutación IDH el microambiente tumoral se caracteriza por inmunosupresión metabólica mediada por 2-hidroxiglutarato, lo que plantea retos en el desarrollo de inmunoterapias estrategias. Hasta ahora solo disponemos de datos en fases precoces de ensayos clínicos96.
En otros tumores del SNC, como el linfoma cerebral primario, el meduloblastoma y el ependimoma, la evidencia disponible sobre inmunoterapia es aún más limitada. En el linfoma cerebral primario, los ICI y la terapia CAR-T anti-CD19 están emergiendo como opciones prometedoras en enfermedad recurrente o refractaria113–115. En el meduloblastoma y el ependimoma, por el contrario, la investigación en inmunoterapia se encuentra principalmente en fases preclínicas o en ensayos clínicos tempranos, centrada en la identificación de nuevas dianas inmunitarias y en la caracterización del microambiente tumoral120,122.
En conjunto, el desarrollo futuro de la inmunoterapia en tumores del SNC probablemente requerirá estrategias combinadas que integren diferentes modalidades inmunoterapéuticas (ICI, vacunas, virus oncolíticos, terapia celular) con tratamientos estándar. Una mejor selección de pacientes basada en biomarcadores moleculares (IDH, etc.) e inmunitarios (infiltración de células T, firmas de expresión génica inmunitaria) será fundamental2. Una comprensión más profunda de la biología tumoral y de las interacciones entre el tumor y el sistema inmunitario será clave para transformar los avances experimentales en beneficios clínicos significativos para los pacientes126,127.
Agradecimientos
A todos los trabajadores del Servicio de Neurooncología del Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer (Hospices Civils de Lyon) por introducirme en esta subespecialidad.
Financiación
El presente trabajo no ha recibido ninguna subvención oficial, beca o apoyo de un programa de investigación destinados a la redacción de su contenido.
Conflicto de intereses
La autora no comunica conflicto de intereses en relación con el contenido del trabajo.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. La autora declara que para este trabajo no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. El estudio no involucra datos personales de pacientes ni requiere aprobación ética. No se aplican las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. La autora declara que no utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción de este manuscrito.
