¿CUÁL ES EL INTERÉS DE ESTA REVISIÓN Y QUÉ METODOLOGÍA SE HA SEGUIDO?
Cada año, catorce millones de personas en el mundo sufren su primer ictus1. El ictus representa la segunda causa global de mortalidad y discapacidad, solo por debajo de la cardiopatía isquémica1.
Entre los factores de riesgo (modificables) de ictus isquémico se encuentran: hipertensión arterial, diabetes mellitus, obesidad, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño y cardiopatías2. Algunos de los marcadores de riesgo (no modificables) serían: raza, sexo y factores ge- néticos2.
Las patologías neurovasculares genéticas pueden representar hasta el 5% del total de ictus. La enfermedad neurovascular monogénica más frecuente es el CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)3. Recientemente se ha publicado un trabajo que describe una posible predisposición genética para apnea obstructiva del sueño en una familia con CADASIL4, lo que refleja que se trata de un tema candente.
Otra de las patologías neurovasculares genéticas es la cavernomatosis múltiple familiar (CMF). Aunque los estudios epidemiológicos son escasos, se establece que la prevalencia de la cavernomatosis (uniendo casos familiares y esporádicos) en la población general puede llegar al 0,5%5. Sin embargo, más de la mitad de los casos de cavernomatosis son esporádicos, por lo que la CMF se considera una enfermedad rara.
La tercera patología neurovascular genética es la menos prevalente. Se trata de la arteriopatía de moyamoya (AMM). En Japón, la incidencia anual de la AMM es de 0,94 por 100.000 a partir de 20026.
El interés de esta revisión reside en la actualización de las evidencias sobre el diagnóstico genético de patologías neurovasculares minoritarias en la práctica clínica habitual.
Se ha seguido la metodología PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis)7. Los criterios de inclusión fueron: a) publicación entre 2000 and 2023; b) estudios empíricos; c) escritos en español, inglés o francés, y d) publicados en revistas académicas de revisión por pares.
Se ha tomado como referencia el abordaje diagnóstico empleado en el centro de referencia de enfermedades neurovasculares minoritarias de París CERVCO (https://www.cervco.fr). Se han considerado también los protocolos publicados sobre ictus pediátrico, AMM y Fabry de la UPRA (Unidad y Procedimientos de Referencia de Andalucía) de enfermedades neurovasculares minoritarias del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla (https://ictus-andalucia.com/protocolos/sevilla-macarena/).
¿CUÁLES SON LAS ENFERMEDADES NEUROVASCULARES GENÉTICAS?
Enfermedades de pequeño vaso cerebral
La enfermedad de pequeño vaso cerebral (EPVC) es una patología que afecta a las arteriolas, capilares y vénulas del cerebro; es el trastorno neurológico más prevalente8. La EPVC es la causa de casi una cuarta parte de los ictus isquémicos, la mayoría de los ictus hemorrágicos y la causa más frecuente de demencia junto con la enfermedad de Alzheimer8. Los hallazgos de resonancia magnética (RM) encontrados en esta patología son: pequeños infartos subcorticales, hiperintensidades de sustancia blanca, espacios perivasculares dilatados, microsangrados y/o atrofia cerebral.
La causa de EPVC genética más frecuente es el CADASIL. Este acrónimo fue acuñado por un grupo de neurólogos del Hospital Lariboisière de París. Se trata de una arteriopatía sistémica de causa no aterosclerótica ni amiloidea. Tiene una herencia autosómica dominante (AD), aunque también puede presentarse de forma esporádica por mutaciones de novo3.
El gold standard para el diagnóstico de la EPVC es el análisis genético, con un 100% de especificidad y una sensibilidad de casi el 100%. Para la interpretación de variantes de significado clínico incierto en NOTCH3, el estudio por microscopia electrónica de biopsias de piel puede ayudar a su reclasificación1. En estos casos podríamos encontrar depósitos granulares osmiófilos (GOM, Granular Osmiophilic Material), que se consideran patognomónicos de CADASIL1.
Cavernomatosis múltiple familiar
Los cavernomas son malformaciones vasculares de bajo flujo que se localizan a nivel de los capilares y contienen estructuras endoteliales. Se localizan principalmente en el sistema nervioso central (cerebro y médula), pero también se han descrito a nivel ocular o hepático. Los cavernomas pueden ocurrir de forma esporádica (a veces tras radioterapia craneal) o familiar. El diagnóstico de CMF se basa en los datos clínicos (árbol genealógico, ausencia de radioterapia craneal previa y clínica compatible) y radiológicos (suele haber más de dos cavernomas). El diagnóstico de confirmación radiológica se realiza mediante RM, puesto que la tomografía computarizada detecta menos del 50% de los cavernomas. En RM se definen como lesiones con aspecto en «palomita de maíz» que puede mostrar calcificaciones y efecto blooming (mayor hipointensidad en secuencia T2 gradiente)5. Se puede diagnosticar la enfermedad en ausencia de antecedentes familiares si un paciente presenta múltiples cavernomas. El patrón de herencia de la enfermedad es AD.
Arteriopatía de moyamoya
La AMM es una arteriopatía crónica, esteno-oclusiva, no aterosclerótica ni inflamatoria. Esta enfermedad se caracteriza por una estenosis progresiva de la porción terminal de la arteria carótida interna y de las porciones proximales de las arterias cerebral anterior y media. El término «moyamoya» significa «volutas de humo» en japonés, haciendo referencia al aspecto arteriográfico típico de la enfermedad9. La incidencia de AMM en Europa es de aproximadamente una décima parte de la observada en Japón. La incidencia alcanza su máximo en dos grupos de edad: un pico máximo en niños de cinco años y un segundo pico menor en adultos de 409.
Actualmente, los criterios vigentes son los del Comité de investigación de las oclusiones espontáneas del polígono de Willis del Ministerio de Salud de Japón (Research Committee). En dichas guías se establece que la prueba gold standard para el diagnóstico es la arteriografía. Sin embargo, el diagnóstico ya puede realizarse hoy en día mediante RM y angio-RM cerebral. Independientemente de la técnica empleada, los criterios diagnósticos de AMM son los siguientes:
- Estenosis de la porción terminal de la arteria carótida interna (habitualmente distal a la oftálmica) y/o A1 o M1.
- Visualización de una red vascular anormal tipo moyamoya (con apariencia en «volutas de humo») en la proximidad de lesiones esteno-oclusivas. El diagnóstico de AMM será definitivo si los hallazgos anteriores son bilaterales. Si solo se detectan los mismos datos, pero a nivel unilateral, se habla de AMM probable.
Se distinguen dos formas de AMM: la enfermedad (variante idiopática) y el síndrome (secundario a otras patologías genéticas, infecciosas o autoinmunes).
¿CÓMO PODEMOS HACER UN ÁRBOL GENEALÓGICO?
Deben recogerse tres generaciones, incluyendo al paciente índice que estemos estudiando. Se recomienda evitar preguntas abiertas como: «¿alguna enfermedad en la familia?». Es más efectivo ir preguntando por las enfermedades de cada miembro de la familia, haciendo especial hincapié en las neurológicas (ictus, migraña, demencia, epilepsia), renales (diálisis) y cardiopatías. Es recomendable anotar la edad a la que cada miembro de la familia comenzó con ictus o demencia y si tenían factores de riesgo vascular. Un dato relevante es averiguar si existe consanguinidad en la familia o si ambos progenitores son del mismo pueblo.
Es muy revelador poder acceder a la historia clínica y la neuroimagen de los familiares afectados, siempre que estos nos concedan permiso para ello.
Lo ideal sería poder disponer de herramientas y tiempo para dibujar o hacer digitalmente árboles genealógicos en consulta. En la práctica, lo más rentable es dejar escritos los antecedentes familiares en la historia para averiguar posteriormente el patrón de herencia.
¿CÓMO PODEMOS AVERIGUAR EL PATRÓN DE HERENCIA?
El patrón de herencia va a definir la forma en que los alelos portadores de mutaciones se segregan en la descendencia y también puede determinar la presentación de manifestaciones clínicas. Las enfermedades neurovasculares hereditarias son principalmente monogénicas, siguen un patrón de herencia mendeliano, afectando a un único gen10.
Centrándonos en la herencia monogénica se incluyen dos tipos de mecanismos de transmisión: ligado al sexo y autosómica (no ligado al sexo). En la herencia ligada al sexo existe más riesgo en hombres o mujeres según el cromosoma mutado, mientras que en la autosómica se afectan por igual. Dentro de la herencia no ligada al sexo, se distingue la AD y la recesiva (AR).
La herencia AD se describe en patologías que se explicarán posteriormente como CADASIL tipo I y II, CARASAL, mutaciones de COL4A y CMF. En la enfermedad de moyamoya, la herencia AD es la sugerida por algunos autores, aunque se desconoce todavía si pueden existir otros patrones. En este tipo de herencia AD, la presencia de una sola copia del gen mutado es suficiente para que se desarrolle la enfermedad. La presencia de individuos afectados en distintas generaciones nos puede orientar hacia un patrón dominante (transmisión vertical). Además, suele haber un solo progenitor afectado. Es importante considerar la posibilidad de que sea un caso de novo, en el que el probando no ha heredado la mutación de los progenitores, pero puede transmitirla a sus descendientes11. El riesgo de que un enfermo transmita la enfermedad a la descendencia es del 50%. Si consideramos el caso de un padre afectado (Aa) y una madre sana (aa), los cuatro posibles cruces proporcionarían la mitad de hijos afectados (Aa, Aa) y la mitad de hijos sanos (aa, aa). En este tipo de herencia AD es importante considerar la penetrancia (porcentaje de individuos que heredan la mutación y presentan el fenotipo esperado) y la expresividad (grado de afectación de la enfermedad en cada individuo portador de la mutación). Una penetrancia incompleta hará que no todos los portadores de la variante patógena expresen los signos o síntomas de la enfermedad12.
La herencia AR está presente en CARASIL. En este tipo de herencia, los individuos que manifiestan la enfermedad tienen ambos alelos mutados, siendo descendientes de progenitores portadores sanos. La transmisión es horizontal, como se ve reflejado en el árbol genealógico de estas familias: los progenitores no están afectados, son individuos aparentemente sanos portadores de la mutación. Por ello hay generaciones sin pacientes afectados. La presencia de consanguinidad puede alertarnos sobre el tipo de herencia AR, por lo que es importante preguntarlo. En caso de que ambos progenitores sean portadores de una enfermedad con herencia AR, el riesgo de transmisión a la descendencia es del 25%. Si un progenitor está afectado y el otro es sano, no habrá ningún hijo afectado, pero serán todos portadores de la mutación.
La herencia ligada al sexo puede estar en relación con los cromosomas X o Y. En neurovascular, solo se ha descrito la herencia ligada al cromosoma X en la enfermedad de Fabry. En estos casos, todos los varones portadores de la mutación presentarán la enfermedad, mientras que las mujeres serán portadoras y, por término general, no suelen tener manifestaciones clínicas o estas son más leves. El riesgo de transmitir la enfermedad siendo la madre portadora es del 50% para los hijos varones. En la transmisión materna, ninguna de las hijas estará enferma (el 50% serán portadoras). En caso de transmisión vía paterna, las hijas serán todas portadoras de la mutación, pero no se transmitirá la enfermedad a ningún varón.
Es importante resaltar que la ausencia de antecedentes familiares no debe hacernos descartar el diagnóstico de enfermedades neurovasculares hereditarias. Esto se debe a que pueden existir individuos afectados que no hayan sido estudiados o tengan un diagnóstico erróneo13. Además, hay que considerar que también se han descrito mutaciones de novo, especialmente en el CADASIL14,15.
¿CUÁNDO DEBEMOS PEDIR UN ESTUDIO GENÉTICO EN PACIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDADES NEUROVASCULARES GENÉTICAS?
No existen evidencias claras ni guías de actuación sobre las indicaciones de estudios genéticos en neurovascular. Por ello, nos basaremos en los escasos estudios realizados16 y en las recomendaciones de práctica clínica habitual de los centros europeos de referencia para estas patologías (especialmente el CERVCO de París). Como pauta general para todas las patologías neurovasculares, se recomienda partir de una historia clínica detallada con árbol genealógico y una RM cerebral que incluya secuencias para detectar microsangrados y angio-RM en caso de AMM. Si nos conceden permiso los allegados del caso índice, también debemos revisar la historia clínica de los familiares que parezcan afectados.
Para las EPVC hereditarias, lo más eficiente sería realizar un panel de exoma clínico dirigido con los genes que comentaremos posteriormente16. Si existe un fenotipo muy claro, se puede valorar el estudio genético dirigido a una patología concreta (p. ej., en el caso de características típicas de la enfermedad de Fabry). En los pacientes con sospecha de enfermedad de Fabry se recomienda comenzar la aproximación al diagnóstico mediante un análisis de actividad enzimática de alfa-galactosidasa. En el sexo masculino la disminución de la misma actividad enzimática puede ser suficiente para orientar el diagnóstico, si bien se recomienda, en cualquier caso, la confirmación genética. En mujeres con fenotipo clásico o que tengan antecedentes familiares, es necesario realizar estudio genético, además del cribado bioquímico.
Respecto a la CMF, aunque la descripción de las mutaciones implicadas siempre mejoraría el conocimiento de la enfermedad, las restricciones económicas para la realización de los estudios genéticos nos pueden llevar a priorizar esta prueba en situaciones concretas. Por ejemplo, es imprescindible el diagnóstico en presintomáticos para aquellos pacientes que quieran tener hijos mediante fecundación in vitro para evitar la transmisión de la enfermedad. El estudio genético también es útil cuando se plantee el diagnóstico diferencial con otras patologías. Por último, debe valorarse su realización si un paciente lo solicita porque tenga gran incertidumbre diagnóstica y le repercuta negativamente en su salud mental. Por otro lado, para el cribado de pacientes asintomáticos cuyos familiares enfermos no conocen la mutación implicada, la RM cerebral es la técnica más sensible para detectar los cavernomas. Si ya está identificada la mutación en una familia con cavernomatosis, podría emplearse el estudio genético dirigido para el cribado de asintomáticos.
En el caso de AMM, el diagnóstico es radiológico (RM y/o arteriografía). El neurólogo debe filiar si se trata de una forma sindrómica a otras patologías (algunas de ellas pueden ser genéticas) o es la variante idiopática conocida como enfermedad de moyamoya. El panel genético de neurovascular debe plantearse en aquellas formas idiopáticas de la enfermedad en las que existan rasgos dismórficos o antecedentes familiares. Si existe un fenotipo clínico característico de algunas de las enfermedades genéticas que pueden producir una AMM sindrómica, el estudio genético debe ser dirigido a esa entidad concreta. Nos referimos, por ejemplo, a casos de sospecha de neurofibromatosis tipo 1 en los que no se cumplan criterios diagnósticos clínicos17.
¿SON MÁS EFICIENTES LOS PANELES O LOS ESTUDIOS DIRIGIDOS A UN GEN CONCRETO?
Los estudios genéticos en las enfermedades neurovasculares hereditarias pueden incluir una combinación de pruebas genéticas específicas o pruebas genómicas completas. Si hay antecedentes familiares de una determinada mutación patogénica en un gen, el estudio inicial debe ir dirigido hacia esa mutación concreta. En el caso de una alta sospecha clínica de una determinada patología neurovascular, el análisis debe dirigirse a pruebas de un único gen. Ante un resultado negativo será necesario ampliar el estudio a un panel de genes según la disponibilidad de cada centro, o contactar con centros de referencia en enfermedades neurovasculares hereditarias18.
El análisis de paneles requiere una estrecha colaboración entre el clínico y el servicio de biología molecular del centro con el fin de determinar los genes que probablemente estén implicados, así como la interpretación de los resultados obtenidos. En una gran parte de los casos no encontraremos la mutación genética responsable de la enfermedad, lo que es importante tener en consideración para evitar falsas expectativas en los pacientes. Asimismo, el hallazgo de variantes de significado clínico incierto debe interpretarse de acuerdo con la evidencia científica actual y considerar una posible reclasificación ante nuevas evidencias.
Ante la presencia de fenotipos indistinguibles de otros trastornos hereditarios con ictus recurrente y/o demencia los estudios deben ir dirigidos a pruebas genómicas completas (secuenciación del exoma, secuenciación del genoma o matriz del exoma). La secuenciación del exoma se ha convertido en una herramienta eficaz para detectar trastornos monogénicos raros. El principal reto ante estos análisis se encuentra en la heterogeneidad de fenotipos y de genotipos de pacientes con historia familiar de ictus, y en la interpretación de las variantes de significado clínico incierto obtenidas12.
El rendimiento diagnóstico de los estudios genéticos se verá incrementado si se realizan reevaluaciones periódicas de las variantes, así como una continua actualización de los genes incluidos en los paneles. Esto conlleva la inclusión de nuevos genes en un futuro próximo y la eliminación de otros que han demostrado una menor asociación con este tipo de patologías. No es recomendable aplicar paneles demasiado extensos, puesto que incrementan el riesgo de variantes que no son relevantes para el fenotipo de la enfermedad18.
¿CUÁLES SON LOS GENES MÁS FRECUENTEMENTE AFECTADOS EN CADA GRUPO DE PATOLOGÍAS?
Enfermedad de pequeño vaso cerebral
La distribución del tipo de enfermedad de EPVC varía según la edad. Sin embargo, en términos generales, la causa más frecuente de EPVC de causa genética es el CADASIL, especialmente en adultos.
El acrónimo CADASIL engloba dos variantes de la enfermedad, entre las que la variante tipo I es la más frecuente. Diversos estudios epidemiológicos apuntan a una prevalencia mínima estimada de CADASIL de 1,32-4,1/100.000 individuos, aunque estudios en biobancos han encontrado hasta 3,2-9/1.000 individuos presentan esta mutación característica19. Las mutaciones patogénicas que dan lugar a CADASIL son claramente estereotipadas, afectando la región que codifica las repeticiones EGF-like del dominio extracelular del receptor del gen NOTCH320. El resultado final es que se produce un número impar de aminoácidos de tipo cisteínas en este dominio del gen NOTCH3 (cromosoma 19p13.12).
Además de CADASIL, existen otras EPVC que son más raras. En primer lugar, existe un espectro de patologías relacionadas con CADASIL. Nos referimos a CARASIL y CARASAL. Por otro lado, se han descrito otras entidades más inhabituales como las mutaciones de colágeno 4A y APP que detallaremos posteriormente. En la edad pediátrica, se ha descrito que las mutaciones más habituales ocurren a nivel del colágeno 4A. Dentro de este espectro de patologías del colágeno, son más frecuentes las mutaciones en ColA1.
Cavernomatosis múltiple familiar
Los tres genes clásicos relacionados con la enfermedad son: KRIT1, CCM2 y PDCD10. En nuestro medio, el orden de mayor a menor prevalencia de mutaciones es: KRIT1, CCM2 y por último PDCD105.
La mayoría de las mutaciones tienen una naturaleza estereotipada porque dan lugar a un codón stop prematuro5. Más allá de los tres genes clásicos asociados a la enfermedad, se piensa que puedan existir otras mutaciones todavía desconocidas. Por tanto, pueden existir casos de CMF en los que el estudio es negativo21.
Se considera que el punto de corte para considerar una cavernomatosis múltiple como sospechosa de ser familiar es a partir de la segunda malformación vascular. Por tanto, en estos casos, debemos preguntar explícitamente por los antecedentes familiares y descartar otras causas de cavernomatosis adquirida como la radioterapia craneal.
Arteriopatía de moyamoya
La historia familiar de AMM se encuentra presente en un 12% de los pacientes de origen japonés. Algunos casos se describen en relación con otras enfermedades genéticas, como neurofibromatosis tipo 1, síndrome de Down o síndrome de Turner, entre otras22. Se han identificado varios genes implicados, como RNF213 (17q25.3), ACTA2 (10q23.31), GUCY1A3 (4q32.1), BRCC3/MTCP1 (Xq28) (G17).
RNF213 es el gen más frecuentemente afectado en la AMM. También se ha relacionado con otro tipo de arteriopatías. El análisis de mutaciones en la población japonesa de RNF213 (ubicado en el cromosoma 17q25) reveló una variante fundadora, p.R4810K (p.Arg4810Lys). Esta mutación estaba presente en el 95% de AMM familiar y en el 73% de casos no familiares. Además, se ha detectado la misma mutación en el 1,4% de los controles23. Sin embargo, también se observó en el 1-2% de la población general de Asia oriental, lo que indica una baja penetrancia. El patrón de herencia en los casos familiares sigue sin estar claro. Aunque en los pacientes caucásicos con AMM no se ha detectado la misma mutación, otras como la p.D4013N se han encontrado en un 10%24.
¿CUÁLES SON LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y RADIOLÓGICAS TÍPICAS DE CADA ENFERMEDAD DE PEQUEÑO VASO CEREBRAL?
CADASIL
Actualmente, el catálogo en línea de genes humanos y trastornos genéticos OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) establece dos tipos de CADASIL según el gen mutado.
Tipo I (OMIM 125310, ORPHA 136)
Es la EPVC de la que más estudios se han realizado y de la que se tiene un mayor conocimiento, porque es la más frecuente.
En el apartado diagnóstico, la RM cerebral es un elemento clave para la sospecha diagnóstica. Aunque las lesiones más frecuentes en CADASIL suelen localizarse en los centros semiovales, lo más específico es la afectación de los polos temporales o las cápsulas externas. También pueden aparecer otros datos de EPVC como los espacios perivasculares dilatados, llegando a ser tan abundantes que adquieran la imagen de «estado criboso» (état criblé) en los ganglios basales.
A nivel clínico, los pacientes con esta enfermedad tienen una frecuencia mayor de migraña y trastornos psiquiátricos que la población general. El evento vascular más frecuente es el ictus isquémico. Los ictus hemorrágicos también se han descrito, especialmente en asiáticos, siendo infrecuente en caucásicos. También puede aparecer síndrome pseudobulbar. Respecto a la historia natural de la enfermedad, estos pacientes presentan pequeños infartos cerebrales subcorticales recurrentes con una edad media de inicio a los 47 ± 10 años16. La demencia ocurre a una edad media de inicio a los 55 ± 10 años16. La progresión de la enfermedad suele ser generalmente grave.
Tipo II (OMIM 616779, ORPHA 482077)
Se debe a mutaciones en el gen HTRA1 (High Temperature Requirement A serine peptidase 1), que se localiza en el cromosoma 10q26. La proteína que codifica este gen es una serina peptidasa, encargada de inhibir la vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). La prevalencia aún es desconocida, ya que se han publicado pocos casos.
Esta entidad se presenta clínicamente con pequeños infartos subcorticales y demencia. A diferencia del tipo I, el inicio en la variante II suele ser más tardío, en la sexta o séptima décadas de la vida.
En la RM podemos encontrar los hallazgos característicos de una EPVC, pero sin seguir un patrón específico sobre las lesiones de sustancia blanca. En la biopsia de piel no se han evidenciado los depósitos de GOM típicos del CADASIL tipo I. Asimismo, tampoco presentan las manifestaciones extraneurológicas de los pacientes con CARASIL.
CARASIL (OMIM 600142, ORPHA 199354)
Este acrónimo hace referencia a Cerebral Autosomal Recesive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, ya que se trata de una arteriopatía con infartos pequeños subcorticales de herencia AR.
Se debe a mutaciones en HTRA1 (cromosoma 10q26.13) y su prevalencia es desconocida. Se caracteriza por la presencia de pequeños infartos subcorticales, demencia, alopecia y lumbalgia o espondilosis deformante. El rango de edad de inicio del CARASIL se encuentra entre los 14-44 años.
CARASAL
CARASAL es el acrónimo de Cathepsin A-Related Arteriopathy with Strokes And Leukoencephalopathy. El patrón de herencia es AD por mutaciones en el gen CTSA. La afectación radiológica más llamativa es la leucoencefalopatía, que suele ser más precoz que las lesiones vasculares y desproporcionada para una clínica menos expresiva. El deterioro cognitivo y los ictus suelen aparecer más tardíamente que en otras patologías neurovasculares genéticas.
Ni en CARASIL ni en CARASAL se han detectado los depósitos granulares osmiófilos en la biopsia cutánea característicos de CADASIL25.
Enfermedad de pequeño vaso cerebral relacionada con mutaciones en el colágeno 4
El colágeno es una proteína constituida por tres cadenas polipeptídicas agrupadas en una estructura de triple hélice. Cada una de estas cadenas contiene un dominio de la triple hélice consistente en una secuencia repetida de Gly-X-Y, donde X-Y son cualquier aminoácido. La mayoría del colágeno tipo IV está constituido por dos cadenas α1 y una α2, y se encuentra localizado en la membrana basal celular. Representan una causa importante de EPVC en la edad pediátrica, siendo probablemente la más frecuente.
Enfermedad de pequeño vaso cerebral 1 con o sin alteración ocular (OMIM 175780, ORPHA 36383)
Se debe a mutaciones en COL4A1 (cromosoma 13q34), gen que codifica la subunidad α1 del colágeno tipo IV. La mayoría de las mutaciones descritas afectan a los residuos de glicina altamente conservados, dando lugar a una desestabilización de la proteína. Presenta un patrón de herencia AD con penetrancia incompleta y expresividad variable. Su prevalencia es desconocida.
A nivel clínico, las mutaciones en COL4A1 se han asociado con porencefalia y hemorragias perinatales hasta en el 50% de los portadores heterocigotos. Es característica la aparición de la clínica tras traumatismos craneales. En los adultos puede aparecer el espectro completo de la EPVC, siendo más frecuentes las hemorragias que los ictus isquémicos. A nivel ocular, se han descrito cataratas o glaucoma precoces, tortuosidades vasculares y anomalía de Axenfeld-Rieger.
Hay que resaltar que más de un tercio de los pacientes presentan en la RM un quiste porencefálico26. Los pacientes con biopsia de piel realizada mostraban diversas anomalías como el aumento del grosor del vaso, la interrupción focal de la membrana basal, o anomalías de la unión dermoepidérmica26.
Todos los tipos de patologías del espectro descritos a continuación tienen herencia AD.
Enfermedad de pequeño vaso cerebral 2 (OMIM 614483, ORPHA 477765)
Se debe a mutaciones en COL4A2 (cromosoma 13q34), gen que codifica la subunidad α2 del colágeno tipo IV. Aquí también la mayoría de las mutaciones descritas afectan a los residuos de glicina. Presenta un patrón de herencia AD con penetrancia incompleta y expresividad variable. Su prevalencia es desconocida. Desde el punto de vista clínico presenta un cuadro superponible a la EPVC por mutaciones en COL4A1, con gran variedad de síntomas y signos de neuroimagen como la porencefalia.
Angiopatía hereditaria con nefropatía, aneurismas y calambres musculares (OMIM 611773, ORPHA 73229)
También denominado síndrome HANAC. Este acrónimo hace referencia a Hereditary Angiopathy with Nephropathy, Aneurysms, and muscle Cramps. Se debe a mutaciones en COL4A1 (cromosoma 13q34), las cuales se agrupan en una región de la cadena α1 con sitios de unión a integrinas, afectando en su mayoría a residuos glicina.
Los pacientes presentan nefropatía con hematuria persistente y/o quistes renales bilaterales, angiopatía que afecta a pequeños y grandes arterias, tortuosidad arteriolar en la retina, aneurismas intracraneales y calambres musculares. En la biopsia de piel pueden apreciarse alteraciones de la membrana basal en la unión dermoepidérmica y en las paredes vasculares.
PADMAL (OMIM 618564, ORPHA 477749)
Este acrónimo hace referencia a Pontine Autosomal Dominant Microangiopathy with Leukoencephalopathy. Se trata de una arteriopatía que afecta al pequeño vaso cerebral predominante en la protuberancia.
Se debe a mutaciones que afectan al sitio de unión del microARN-29 en la región no codificante 3’UTR de COL4A1 (cromosoma 13q34), lo que da lugar a una mayor expresión de este gen.
La edad de inicio se encuentra entre los 40-60 años, habitualmente iniciando con disartria. Presentan ictus isquémicos recurrentes con predilección por la protuberancia y deterioro cognitivo. En 10-20 años la enfermedad progresa hasta conllevar la muerte27.
Los primeros signos en la neuroimagen son los lacunares troncoencefálicos, seguidos de hiperintensidades de sustancia blanca supratentoriales, así como atrofia de la protuberancia y bulbo raquídeo27. En la biopsia de piel pueden verse alteraciones de la membrana basal vascular y una acumulación anormal de proteínas de la matriz extracelular en los espacios subendoteliales entre las células musculares lisas vasculares. A diferencia de las enfermedades por mutaciones en las regiones codificantes de COL4A1 y COL4A2, PADMAL tiene una edad de aparición más tardía y no provoca hemorragias cerebrales ni porencefalia.
¿QUÉ GENES DEBE INCLUIR, COMO MÍNIMO, UN PANEL NEUROVASCULAR?
Propuesta de panel neurovascular básico
A continuación, se presenta un panel neurovascular básico que consideramos como el estudio genético mínimo que debe hacerse en cualquier paciente del territorio nacional con sospecha de estas patologías con base en las evidencias disponibles (Tabla 1).
TABLA 1. Panel neurovascular básico
| Enfermedades | Genes |
|---|---|
| Enfermedades de pequeño vaso cerebral | NOTCH3 |
| COL4A1 | |
| COL4A2 | |
| GLA | |
| HTRA1 | |
| APP | |
| TREX1 | |
| CTSA | |
| LAMB1 | |
| Cavernomatosis múltiple familiar | KRIT1 |
| CMM2 | |
| PDCD10 | |
| Moyamoya | RNF123 |
| BRCC3 | |
| MTCP1 | |
| GUCY1A3 | |
| ACTA-2 | |
| SAMHD1 | |
| NOS3 | |
| CBL | |
| DIAPH1 | |
| ANO1 |
Propuesta de panel neurovascular avanzado
Si se sospecha una enfermedad neurovascular familiar y los estudios genéticos son negativos, se puede plantear el panel avanzado expuesto en la tabla 2. Se incluye a las leucodistrofias porque son las principales entidades con las que hay que hacer el diagnóstico diferencial. Si existe disponibilidad, parece más eficiente incluir todos los genes propuestos en las dos tablas en un mismo estudio. Con esta metodología tendríamos un panel amplio con una sensibilidad considerable y mejoraríamos la odisea diagnóstica de estas enfermedades raras, por lo que es la tendencia aceptada en la mayoría de los centros. Como única desventaja, al analizar más genes tendríamos más probabilidad de encontrar mutaciones que no sean patógenas, por lo que se precisa un mayor conocimiento de genética clínica y una colaboración más estrecha con el laboratorio.
TABLA 2. Panel neurovascular avanzado
| Enfermedades | Genes | |
|---|---|---|
| Pseudoxantoma elástico | ABCC6 | |
| ENPP1 | ||
| Colagenopatías* | ACTA2 | |
| COL1A2 | ||
| COL3A1 | ||
| COL5A1 | ||
| COL5A2 | ||
| FBN2 | ||
| TGFB2 | ||
| TGFBR1 | ||
| TGFBR2 | ||
| TNXB | ||
| Leucodistrofias | Panel específico | |
|
* Disecciones arteriales recurrentes. |
||
¿CÓMO DEBEMOS HACER EL CRIBADO DE ENFERMEDADES NEUROVASCULARES GENÉTICAS EN FAMILIARES ASINTOMÁTICOS?
Para el cribado genético de familiares asintomáticos en enfermedades neurovasculares se debe tener en cuenta si existe tratamiento, informar sobre la historia natural de la enfermedad y considerar las posibles consecuencias psicológicas negativas del diagnóstico28. Este abordaje integral se hace en algunos centros especializados en una consulta multidisciplinaria con un genetista, un neurólogo y un psicólogo/psiquiatra. La falta de accesibilidad a estos recursos en nuestro medio hace que el neurólogo sea el único profesional disponible en la mayoría de los centros. Por ello es importante que abordemos esta consulta presencial, de al menos 30 minutos, con las siguientes perspectivas para el neurólogo:
- Genética. Debemos conocer si por el mecanismo de herencia el paciente que nos consulta es posible que esté afectado. Si finalmente se decide hacer el estudio genético dirigido, es imprescindible conocer la mutación concreta del familiar afectado.
- Clínica. Debemos realizar la anamnesis del caso para saber si se trata de un caso asintomático o ya tiene datos de la enfermedad. Tenemos que aclarar dudas sobre la historia natural o el tratamiento de la posible enfermedad, adaptando la información al nivel sociocultural.
- Psicológica. Debemos conocer los antecedentes de salud mental del caso y los apoyos sociofamiliares, así como las creencias culturales o religiosas que puedan afectarle en su salud. Es importante saber cómo afectaría el resultado del estudio genético en la relación familiar con el paciente afectado. Resulta relevante para el médico conocer la motivación por la que el paciente desea realizarse el estudio genético.
Recomendamos seguir las pautas de las unidades de referencia como CERVCO en París y dejar un periodo de dos meses para que el familiar asintomático decida si quiere hacerse el estudio genético.
Las consecuencias psicológicas del diagnóstico genético pueden ser más perjudiciales que beneficiosas para personas con rasgos obsesivos o hipocondriacos, enfermedades mentales previas y escaso apoyo sociofamiliar. Es importante considerar que existen algunas limitaciones referentes a seguros de vida o de salud si se diagnostican algunas de las enfermedades genéticas referidas en esta revisión.
Siguiendo las normas éticas internacionales29, no se recomiendan estudios genéticos en familiares asintomáticos menores de edad si la enfermedad sospechada no tiene tratamiento. La única patología de las incluidas en esta revisión que tiene un tratamiento que modifica la historia natural es la enfermedad de Fabry. En el resto de los casos, cuando cumplan la mayoría de edad, ellos decidirán si quieren solicitar una consulta de cribado de asintomáticos para valorar la realización del estudio genético.
Se puede dar prioridad a la atención de casos cuyo objetivo sea realizar fecundación in vitro.
Para comunicar el diagnóstico también se recomienda disponer de al menos 30 minutos de consulta presencial para que nos puedan preguntar todas sus dudas y dar una cita próxima posterior, aunque sea telefónica.
Según la Ley 14/2007 de 3 de julio de investigación biomédica, cuando el sujeto haya ejercido el derecho a no ser informado de los resultados genéticos, se suministrará la información que sea necesaria para el seguimiento del tratamiento prescrito. Cuando esta información sea necesaria para evitar un grave perjuicio para la salud de sus familiares biológicos, se puede consultar con el comité ético del centro para valorar si es conveniente citar a los posibles afectados.
¿CÓMO DEBEMOS HACER EL CONSEJO GENÉTICO EN PACIENTES CON ENFERMEDADES NEUROVASCULARES GENÉTICAS QUE DESEEN TENER DESCENDENCIA?
Según la Ley 14/2007 de 3 de julio de investigación biomédica, el consejo genético es el procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genético y sus ventajas y riesgos. Este consejo es independiente de que finalmente se haga o no el estudio genético. Según las exigencias prescritas en la Ley 14/2006 de Reproducción Humana Asistida en relación con el diagnóstico genético preimplantacional, se puede considerar en los «casos de enfermedad grave, sin tratamiento curativo posnatal y de aparición temprana».
Las pruebas genéticas se están integrando progresivamente en la práctica clínica habitual, por lo que los profesionales sanitarios deben equilibrar su tiempo y recursos para garantizar un asesoramiento seguro y eficaz. Es necesaria la formación y el apoyo de los profesionales sanitarios que realizan los test genéticos y el asesoramiento. El proceso de información a los pacientes de los resultados obtenidos va a facilitar la toma de decisiones durante el proceso diagnóstico y minimizar las posibles repercusiones psicológicas negativas ante cualquier hallazgo29.
En mujeres portadoras de una mutación de enfermedades neurovasculares de naturaleza AD, el consejo genético es crucial. El riesgo de transmisión a la descendencia y la manifestación de la enfermedad en estos son superiores a la población general11. En caso de encontrarse en edad reproductiva y ante tal deseo, es necesario estudiar cada caso concreto y disponer de protocolos de actuación para enfermedades concretas, lo que permitirá agilizar el proceso y analizar la posibilidad de realizar test genéticos implantaciones30.
Por otro lado, en el caso de pacientes asintomáticos sin estudios genéticos previos, pero con antecedentes familiares, es importante un adecuado asesoramiento genético de existir deseo reproductivo. Con ello es posible asesorar a las familias de la posibilidad de realizar estudios genéticos dirigidos, así como del riesgo de transmisión del gen mutado a sus descendientes en caso de presentar la mutación28.
FINANCIACIÓN
El presente trabajo no ha recibido ninguna subvención oficial, beca o apoyo de un programa de investigación destinados a la redacción de su contenido.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores no comunican conflicto de intereses en relación con el contenido del trabajo.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS
Protección de personas y animales
Los autores declaran que para este trabajo no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos
Los autores declaran que en este trabajo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado
Los autores declaran que en este trabajo no aparecen datos de pacientes.
Uso de inteligencia artificial generativa
Los autores declaran que no han utilizado ningún tipo de inteligencia artificial generativa en la redacción de este manuscrito ni para la creación de figuras, gráficos, tablas o sus correspondientes pies o leyendas.
