INTRODUCCIÓN
La depresión representa una manifestación común entre pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer (EA), tanto al principio del deterioro cognitivo como más tarde, cuando el proceso de demencia es más severo1,2.
La prevalencia de síntomas depresivos clínicamente significativos en individuos con EA, incluyendo tristeza, pérdida de interés en actividades y aficiones que antes eran agradables, cambios de humor, retraimiento social, irritabilidad, sentimientos de culpa, apatía, insomnio, desesperanza e ideación suicida, oscila entre el 10 y el 86%3, aunque la prevalencia de la depresión basada en criterios diagnósticos aceptados se estima entre el 20 y el 45%4,5.
Aunque la depresión en la EA ha sido ampliamente estudiada, las explicaciones patogénicas de la relación entre depresión y EA todavía no están suficientemente claras. Probablemente, la aparición y progresión de la depresión en pacientes con EA sea el resultado de complejas interacciones entre factores neurobiológicos, psicosociales y ambientales. La neurodegeneración de áreas y circuitos relacionados con las emociones puede provocar sintomatología depresiva que, a su vez, puede favorecer la neurodegeneración. En las primeras fases de la EA la depresión podría surgir como reacción psicológica a la enfermedad y debido a las dificultades de adaptación a los déficits, mientras que en las etapas tardías el grave deterioro cognitivo reduce tanto las respuestas emocionales como su propia expresión, con manifestaciones de tipo no verbal más evidentes. Por otra parte, la depresión suele manifestarse con más intensidad en el Alzheimer de inicio temprano, debido al mayor impacto que la enfermedad acostumbra a provocar en el individuo6.
La depresión que coexiste con la EA se ha asociado a un deterioro cognitivo más rápido y una peor calidad de vida7, mayor carga para los cuidadores8, mayor uso de fármacos psicoactivos9, mayores limitaciones en actividades de la vida diaria10,11, así como con mayor riesgo de ingreso en residencias de ancianos12–14.
De manera particular, en relación con el impacto negativo de los síntomas depresivos en la función cognitiva de los pacientes con EA, la mayoría de los estudios coinciden en señalar que los pacientes con depresión mayor tendrían un mayor deterioro cognitivo que los no deprimidos. Así lo muestran algunos informes transversales15,16, especialmente en las primeras fases de la demencia, en las que la presencia de depresión podría contribuir al declive cognitivo y a un deterioro sustancialmente mayor de las actividades de la vida diaria, además de una mayor frecuencia y gravedad de manifestaciones conductuales no anímicas como la agitación y la agresividad. También en estudios longitudinales se han obtenido resultados que muestran que los síntomas depresivos predijeron un deterioro cognitivo más rápido17–19.
En la práctica clínica, la medicación antidepresiva, junto con estrategias no farmacológicas, constituyen la base del tratamiento de la depresión en la EA20. Sin embargo, no parece haber pruebas claras a partir de revisiones sistemáticas y metaanálisis que apoyen esta práctica21. De hecho, se han estudiado varios antidepresivos en la EA con resultados equívocos sobre su eficacia clínica y seguridad22,23.
Por otra parte, se dispone también de pruebas contradictorias sobre los efectos de los antidepresivos sobre la cognición. Algunos ensayos clínicos sugieren que los antidepresivos mejoran la función cognitiva en sujetos deprimidos con demencia24,25, mientras que otros muestran efectos positivos de estos agentes en el estado anímico y funcional, pero no en el rendimiento cognitivo de estos pacientes. En relación con este aspecto, las pruebas disponibles son aún más limitadas porque los estudios se llevaron a cabo con tamaños de muestra pequeños y consideraban solo el efecto procognitivo a corto plazo (6-12 semanas).
Así pues, dado que la depresión en las personas con EA representa una fuente de gran angustia y se asocia a una peor calidad de vida, así como a una importante carga para los cuidadores26, es importante desarrollar tratamientos más eficaces no solo para mejorar el estado de ánimo, sino también para reducir el deterioro cognitivo que suele conllevar asociado27.
DEPRESIÓN Y COGNICIÓN
En la depresión no asociada a un proceso demencial, tanto en el caso del adulto joven como del paciente geriátrico, los síntomas cognitivos son muy frecuentes, pero a menudo no se reconocen ni se comprenden bien a pesar de su importancia para el funcionamiento en la vida diaria del paciente. Datos procedentes de análisis de revisiones sistemáticas y metaanálisis que estudiaron el rendimiento cognitivo de pacientes adultos deprimidos muestran que las alteraciones cognitivas constituyen un síntoma nuclear de los trastornos depresivos28,29.
Se manifiestan habitualmente en los ámbitos de la memoria, la atención, la velocidad de procesamiento, la fluidez verbal, la flexibilidad cognitiva y la función ejecutiva, afectando a la mayoría de los pacientes deprimidos no solo en la fase aguda de la enfermedad, sino persistiendo a menudo en la fase de remisión, incluso a pesar del tratamiento30,31 (Tabla 1).
TABLA 1. Áreas cognitivas afectadas en el trastorno depresivo mayor
| Áreas | Descripción |
|---|---|
| Atención | Recepción, selección y filtrado de información |
| Memoria y aprendizaje | Adquisición, almacenamiento, recolección y manipulación de la información. Incluye memoria episódica, memoria semántica y memoria de trabajo |
| Funciones ejecutivas | Procesos cognitivos de alto nivel. Incluye planificación, toma de decisiones, flexibilidad mental, inhibición, inicio y seguimiento de tareas y realización de multitareas |
| Procesamiento psicomotor | Operaciones sensoriales, perceptivas y motoras fundamentales |
Se han propuesto diversos mecanismos neurobiológicos que contribuirían a explicar la disfunción cognitiva observada en individuos con depresión. Las hipótesis de trabajo más aceptadas postulan la implicación de diferentes procesos, tales como la alteración en la estructura, la función y la interconectividad de los circuitos y redes cerebrales relacionadas con el control y la función cognitiva, además de una afectación de los procesos que intervienen en la neuroplasticidad y distintas alteraciones neuroendocrinas.
La estructura, función y composición química de los circuitos frontales relacionados con la función ejecutiva y los circuitos frontolímbicos se han relacionado con la aparición de síntomas cognitivos en la depresión32–34. Se ha demostrado que estructuras nodales como el hipocampo, la amígdala y la corteza cingulada anterior son susceptibles de sufrir cambios volumétricos y funcionales como consecuencia de la frecuencia, gravedad y duración de los episodios depresivos35. Cambios neuroquímicos (p. ej., alteraciones catecolaminérgicas) o lesiones vasculares que interesan a estos circuitos también se han implicado como mediadores de la disfunción cognitiva en la depresión36,37.
A nivel molecular, la depresión se ha explicado como un fracaso de la neuroplasticidad en relación con la presencia de atrofia neuronal y alteraciones de los factores neurotróficos y la conectividad sináptica observadas en el córtex prefrontal medial (CPFm) y el hipocampo38,39 de los pacientes deprimidos. En este sentido, el deterioro cognitivo presente en la depresión se ha vinculado, directa o indirectamente, a los mecanismos de señalización molecular y celular que median en la plasticidad sináptica, contribuyendo a la formulación de una hipótesis más amplia de neuroplasticidad de la depresión40. Según este modelo, una disminución sostenida de los factores neuroprotectores, como el factor neurotrófico derivado del cerebro, dificultaría la plasticidad, favoreciendo la atrofia neuronal y la disminución del número y la función sináptica en el CPFm y especialmente en el hipocampo, dado su papel clave en la formación y recuperación de la memoria41.
Por otra parte, es sabido que la depresión está asociada a cambios neuroendocrinos que incluyen anormalidades en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA). Se ha demostrado que los sujetos deprimidos presentan una elevada producción de la hormona liberadora de corticotrofina por parte de las células del núcleo paraventricular del hipotálamo que se asocia a un deterioro de la regulación de la retroalimentación negativa debido a la disminución de la expresión de receptores de corticosteroides en el hipotálamo y la hipófisis42. El efecto neto de estos cambios en la función del eje HHA es la elevación crónica de producción de glucocorticoides suprarrenales con un deterioro de la retroalimentación negativa y una regulación homeostática anormal. Estudios en animales y humanos apoyan la idea de que la elevación crónica de los niveles de glucocorticoides contribuye a la atrofia del hipocampo y a los déficits funcionales subsiguientes, predominantemente por medio de alteraciones que incluyen una reducción del número de sinapsis, atrofia de las dendritas de las células piramidales, alteración de las células gliales y pérdida neuronal43–45.
EFICACIA DE LOS ANTIDEPRESIVOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DETERIORO COGNITIVO EN LA DEPRESIÓN MAYOR
Aunque la mayoría de los antidepresivos no han sido desarrollados y/o evaluados por su capacidad de mejorar directa e independientemente los déficits cognitivos asociados a la depresión46, dado el significativo y persistente deterioro funcional mediado por la disfunción cognitiva se está prestando una creciente atención a este ámbito en el tratamiento de la depresión.
Durante las últimas décadas, la hipótesis predominante de la depresión ha sido la aminérgica, que afirma que la depresión está asociada a una reducción de la función de las monoaminas47,48. De ahí que los esfuerzos por aumentar su transmisión mediante la inhibición de los transportadores de serotonina y noradrenalina hayan sido un tema central en la investigación sobre la depresión desde la década de 1960. Como consecuencia de ello, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN), surgidos de esta línea de investigación, siguen siendo las opciones de primera línea para el tratamiento de la depresión mayor. Sin embargo, diferentes ensayos clínicos han informado de un efecto positivo modesto de estos grupos de antidepresivos en la cognición. En un metaanálisis llevado a cabo hace unos años49 se encontró que los antidepresivos de uso habitual (vortioxetina, duloxetina, paroxetina, citalopram, fenelzina, nortriptilina y sertralina) tenían un efecto significativo sobre la velocidad psicomotora y el recuerdo demorado, pero no sobre el control cognitivo y las funciones ejecutivas. Hallazgos procedentes de otro metaanálisis posterior revelaron que, en general, los antidepresivos tienen un efecto positivo, pero modesto, en la atención dividida, la función ejecutiva, la memoria inmediata, la velocidad de procesamiento, la memoria reciente y la atención sostenida50. Más recientemente, los resultados de una revisión sistemática mostraron que, en promedio, únicamente la vortioxetina y el bupropión mostraron efectos procognitivos en comparación con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS y los ISRSN51.
Los resultados anteriores dejan un gran grupo de pacientes en los que los síntomas de deterioro cognitivo responden inadecuadamente o no responden en absoluto a una amplia intervención terapéutica. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de opciones de tratamiento adicionales. Por ello, aunque, como se ha expuesto anteriormente, los mecanismos subyacentes al deterioro cognitivo presente en la depresión no están aún completamente esclarecidos, se han planteado nuevas líneas en la investigación de fármacos antidepresivos que han avanzado hasta convertirse en programas de desarrollo de nuevos antidepresivos.
Así pues, constituye un motivo de interés analizar en los nuevos fármacos antidepresivos su capacidad de mejorar no solo la sintomatología afectiva, sino también las alteraciones cognitivas. Entre otras estrategias recientes en investigación destacan aquellas que buscan regular la respuesta de otros neurotransmisores implicados en la depresión, especialmente el glutamato, las dirigidas a modular la plasticidad neuronal o las que pretenden mejorar los mecanismos monoaminérgicos con fármacos multimodales.
Un ejemplo representativo de estas líneas de investigación lo constituye el antidepresivo atípico tianeptina, que supone una excepción al abordaje monoaminérgico de la depresión. Se han encontrado niveles elevados de glutamato en el sistema nervioso central de pacientes deprimidos52 y anomalías del receptor glutamatérgico N-metil-d-aspartato (NMDA) en víctimas de suicidio y en pacientes con depresión mayor53. En relación con estos hallazgos, la modulación que ejerce tianeptina sobre la transmisión sináptica glutamatérgica parece ser la hipótesis actual que explica su eficacia terapéutica. Además, sus características neurobiológicas parecen implicar una interacción dinámica entre los numerosos sistemas de neurotransmisión no monoaminérgica y su capacidad de restaurar la neuroplasticidad normal en regiones límbicas, así como para regular al alza la neurogénesis en el hipocampo, mecanismos que mediarían sus beneficios procognitivos54,55.
Por su parte, la vortioxetina constituye un ejemplo de antidepresivo multimodal cuyo principal modo de acción es una combinación de modulación directa de la actividad de los receptores de serotonina e inhibición del transportador de serotonina56 junto con la liberación de ácido gamma-amino butírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, por medio de la estimulación de los receptores 5-HT1A y el bloqueo de los receptores 5-HT1B, lo que provocaría de manera secundaria la liberación de dopamina, noradrenalina, histamina y acetilcolina en el hipocampo y el córtex prefrontal57. Este antidepresivo ha demostrado efectos procognitivos en estudios preclínicos58, así como en pacientes con depresión mayor59.
Así pues, de todo lo anteriormente expuesto se puede extraer que actualmente se dispone de pruebas sobre los efectos procognitivos que los nuevos antidepresivos atípicos y multimodales pueden ejercer en la depresión.
EFECTOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS EN LAS FUNCIONES COGNITIVAS DE PACIENTES CON ALZHEIMER
Como se ha comentado, existe evidencia que apoya la implicación de mecanismos fisiopatológicos comunes entre la depresión y los procesos neurodegenerativos propios de la demencia18,34. En la práctica clínica, la medicación antidepresiva se usa con frecuencia para tratar la depresión en la EA, aunque no todos los individuos responden al tratamiento farmacológico y la gestión de la depresión en estos pacientes se complica por las condiciones médicas comórbidas, las posibles interacciones farmacológicas y la mayor vulnerabilidad a los efectos secundarios de los medicamentos que se utilizan habitualmente para tratar la depresión60,61.
Sin embargo, algunas revisiones sistemáticas no proporcionan un fuerte apoyo a la eficacia de los antidepresivos para el tratamiento de la depresión en la demencia. La evidencia sobre las tasas de remisión favoreció a los antidepresivos, pero fue de calidad moderada22,62. No obstante, a pesar de las preocupaciones sobre sus posibles efectos secundarios y su eficacia, los antidepresivos siguen siendo ampliamente utilizados en la práctica23. De hecho, las personas con EA reciben tres veces más prescripciones de antidepresivos que las personas de la misma edad sin demencia63. Recientemente, un consenso de expertos mostró su preferencia por los antidepresivos con múltiples mecanismos de acción (agentes duales como venlafaxina/desvenlafaxina o duloxetina, mirtazapina, tianeptina o vortioxetina) sobre otros agentes en paciente con demencia64. De ellos, los expertos consideraron que los antidepresivos que mejoran la función cognitiva en la depresión geriátrica, como la duloxetina y la tianeptina, así como agentes multimodales como la vortioxetina, deberían ser de referencia en la EA64.
Ya se ha mencionado que en los últimos años se ha demostrado que la disfunción de la neurotransmisión en la depresión va más allá de la clásica hipótesis monoaminérgica, y que la implicación de otros neurotransmisores como el glutamato adquiere cada vez más importancia39. Además, los sistemas de transmisión monoaminérgica y glutamatérgica no solo desempeñan un papel fundamental en la regulación del estado de ánimo, sino que también interviene en la regulación de la función cognitiva, como demuestran estudios preclínicos y clínicos56,65. La literatura sugiere que las alteraciones conductuales y el deterioro cognitivo de la EA pueden estar asociados a efectos neurotóxicos excitatorios que dan lugar a un deterioro de la plasticidad neuronal y a procesos neurodegenerativos66. Por estas razones, antidepresivos como la tianeptina y la vortioxetina constituyen opciones terapéuticas que cuentan con el potencial de mejorar la función cognitiva en pacientes con EA.
En este sentido, la tianeptina es un fármaco antidepresivo atípico que ha demostrado que modula la transmisión glutamatérgica, y sus efectos sobre la neuroplasticidad han sido ampliamente estudiados en el hipocampo y la amígdala67. La implicación del glutamato en el mecanismo de acción del antidepresivo tianeptina es coherente con hallazgos preclínicos bien desarrollados que demuestran el papel clave del glutamato en el proceso de la neuroplasticidad alterada que subyace a los síntomas de la depresión y la EA55,67. Además, la tianeptina es un eficaz agonista del receptor μ-opioide y, en menor medida, del receptor δ-opioide, sin afectar al receptor kappa. La relación de la tianeptina con el receptor μ-opioide se caracteriza por desencadenar mecanismos de transducción probablemente diferentes a los de los opioides convencionales, lo que podría estar indirectamente implicado en desarrollo de su acción antidepresiva. La acción especial de la tianeptina sobre los receptores opioides podría explicar la liberación de dopamina en el sistema límbico y participar también en la modulación de los mecanismos glutamatérgicos. Así pues, las propiedades de la tianeptina como opioide único podrían contribuir a sus propiedades antidepresivas68.
Esta acción diferencial con la mayoría de los antidepresivos actualmente en uso podría explicar otras propiedades de la tianeptina, como su efecto procognitivo. En efecto, las neuronas glutamatérgicas del cerebro proyectan sus axones a regiones subcorticales, como el locus coeruleus, los núcleos del rafe y la sustancia negra donde modulan las vías monoaminérgicas permitiendo que el sistema glutamatérgico participe en funciones fisiológicas como la memoria, la cognición y otras relacionadas con la plasticidad neuronal55. En este sentido, diferentes estudios han demostrado sus efectos sobre la cognición en modelos preclínicos de rata69,70 y la evidencia clínica también apoya una mejora de la función cognitiva tras el tratamiento con tianeptina en pacientes diagnosticados de depresión mayor o trastorno bipolar71,72.
Por su parte, la vortioxetina ha demostrado, además de su eficacia antidepresiva, efectos procognitivos en estudios preclínicos58,73, así como mejoras de la función cognitiva en pacientes depresivos de edad avanzada debido a efectos directos de la vortioxetina que no se explicaban solo por la mejoría de los síntomas del estado de ánimo de los pacientes. Estudios no clínicos in vivo en roedores han demostrado que la vortioxetina modula la neurotransmisión serotoninérgica, noradrenérgica, dopaminérgica, colinérgica, histaminérgica y glutamatérgica, que no solo juegan un papel clave en el mantenimiento del ánimo, sino que también están implicados en la regulación de la función cognitiva58,73. Resultados provenientes de modelos cognitivo-conductuales preclínicos sugieren que la vortioxetina tiene potencial para ejercer un efecto beneficioso sobre la cognición56,74.
A pesar de estos recientes avances en el desarrollo de nuevos tratamientos con potenciales beneficios cognitivos en el tratamiento de la depresión en la EA, hasta la fecha no se habían realizado estudios en pacientes ancianos con demencia. Sin embargo, recientemente se han publicado algunos resultados que aportan pruebas alentadoras de un efecto positivo de la tianeptina y la vortioxetina sobre la función cognitiva en pacientes ancianos que padecen EA y síntomas depresivos (Tabla 2).
TABLA 2. Estudios sobre antidepresivos con acción procognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer
| Estudio | Año | Diseño | Variables cognitivas evaluadas | Resultados |
|---|---|---|---|---|
| García-Alberca et al.75 | 2022 | Estudio retrospectivo de 12 meses llevado a cabo con 126 pacientes con EA, comparando sujetos que recibieron tratamiento con tianeptina (n = 38) con aquellos que recibieron otros antidepresivos (n = 88) | MMSE, RAVLT, FVS, FVF, SDMT, BNT, TMT-A, TMT-B | Mejoría significativa en el grupo de tratamiento con tianeptina comparada con el grupo de otros antidepresivos en MMSE, RAVLT, FVS, FVS, BNT |
| Jeon et al.77 | 2022 | RCT de 12 semanas llevado a cabo con 100 pacientes con EA, comparando sujetos que recibieron vortioxetina (n = 49) o placebo (n = 51) | MMSE, SVLT, Digit Span, Verbal Fluency Test, DSST | No hubo diferencias significativas entre vortioxetina y placebo en la mejoría de los síntomas cognitivos |
| Cumbo et al.76 | 2019 | Estudio prospectivo aleatorizado de 12 meses llevado a cabo con 108 pacientes con EA, comparando sujetos que recibieron vortioxetina (n = 36) u otros antidepresivos (n = 72) | MMSE, Digit Span, Attentive matrices, RCPM | Mejoría significativa en el grupo de vortioxetina comparada con el grupo control en MMSE, Attentive matrices y RCPM |
| Sobow et al.80 | 2001 | Estudio retrospectivo de 12 meses de duración con 35 pacientes con EA, comparando sujetos que recibieron tianeptina (n = 16) o fluoxetina (n = 19) | MMSE | Sin efectos significativos de ambos antidepresivos en el MMSE |
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EA: enfermedad de Alzheimer; RCT: ensayo clínico aleatorizado y controlado; MMSE: MiniMental State Examination; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test; FVS: Fluencia Verbal Semántica; FVF: Fluencia Verbal Fonológica; SDMT: Symbol Digit Modalities Test; BNT: Boston Naming Test; TMT-A: Trail Making Test-A; TMT-B: Trail Making Test-B; RCPM: Raven Coloured Progressive Matrices; SVLT: Seoul Verbal Learning Test; DSST: Digit Symbol Substitution Test. |
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En un estudio retrospectivo de 12 meses de duración llevado a cabo en un entorno real con pacientes con EA de intensidad leve a moderada que recibieron tratamiento para la depresión, se exploró la eficacia procognitiva de tianeptina comparada con otros antidepresivos de uso habitual75. Se evaluaron los efectos de los diferentes fármacos analizados sobre la depresión, la cognición, la capacidad funcional y los síntomas conductuales. A nivel cognitivo los resultados mostraron una mejoría estadística y clínicamente significativa del grupo de pacientes tratados con tianeptina frente al grupo de pacientes que recibió alguno de los otros antidepresivos convencionales. El tratamiento con tianeptina produjo beneficios en diversos dominios cognitivos, como: memoria a corto plazo, memoria episódica verbal, capacidad lingüística, funciones ejecutivas, atención selectiva y sostenida y conocimiento verbal tras 12 meses de tratamiento. Estos hallazgos son consistentes con los datos preclínicos que sugieren que la tianeptina, además de su efecto antidepresivo, tiene un efecto procognitivo69,70.
En un estudio prospectivo observacional de 12 meses se investigó la eficacia de la vortioxetina en comparación con otros antidepresivos convencionales sobre las funciones cognitivas en pacientes con EA y sintomatología depresiva76. Los resultados mostraron evidencias de efectos positivos sobre la función cognitiva en pacientes con EA, siendo la vortioxetina segura y bien tolerada. Sin embargo, los resultados de un ensayo clínico reciente no mostraron diferencias significativas entre la vortioxetina y el placebo en la reducción tanto de los síntomas depresivos como del deterioro cognitivo en pacientes con EA de intensidad leve y moderada77.
CONCLUSIONES
Pese a la falta de una sólida evidencia, la depresión en la EA habitualmente se trata con fármacos antidepresivos. Los consensos obtenidos por expertos suelen mostrar su preferencia por el empleo de aquellos antidepresivos que cuentan con múltiples mecanismos de acción y ofrecen posibilidades de actuación más allá de la clásica disfunción monoaminérgica. En este sentido, en la actualidad, antidepresivos como la tianeptina y la vortioxetina constituyen opciones terapéuticas prometedoras, puesto que además de su efecto antidepresivo, cuentan con el potencial de mejorar la función cognitiva en pacientes con EA.
FINANCIACIÓN
El presente trabajo no ha recibido ninguna subvención oficial, beca o apoyo de un programa de investigación destinados a la redacción de su contenido.
CONFLICTO DE INTERESES
El autor no comunica conflicto de intereses en relación con el contenido del trabajo.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS
Protección de personas y animales
El autor declara que para este trabajo no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos
El autor declara que en este trabajo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado
El autor declara que en este trabajo no aparecen datos de pacientes.
